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    2021,28(9):863-868, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.001
    摘要:
    基因修饰T细胞疗法在肿瘤治疗领域取得突破性进展,主要包括嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor engineered T,CAR-T)细胞和T细胞受体基因修饰T(T-cell receptor modified T,TCR-T)细胞。虽然CAR-T细胞疗法在血液系统 肿瘤治疗领域呈现良好的临床治疗效果,但CAR-T细胞仅能识别肿瘤细胞膜抗原(占细胞全部抗原的比例约10%),而TCR-T细 胞可以识别人白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)提呈的细胞内抗原,因此TCR-T细胞可以识别更多种类的肿瘤抗原,进 而实现对CAR-T细胞的合理补充。由于TCR-T细胞需要同时识别细胞内抗原和对应的HLA,而不同患者的HLA分型和表达的 肿瘤抗原都可能存在巨大差异,因此有必要为每个/每类肿瘤患者定制个体化的TCR-T细胞,其中的关键为筛选特异识别肿瘤抗 原的TCR。当前主要有筛选靶向“已知”肿瘤抗原TCR和筛选靶向“未知”肿瘤抗原TCR的两种策略,但其各有适用性,应针对每 个患者制定适合的筛选方法,以制备多种肿瘤特异性TCR-T细胞,从而实现个体化TCR-T细胞的肿瘤治疗。
    2021,28(9):869-876, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.002
    摘要:
    目的:探讨结直肠癌(colorectal cancer,CRC)肿瘤引流淋巴结(tumor-draining lymph node,TDLN)中T细胞的免疫学 特性及其抗肿瘤作用。方法:收集2018年12月至2021年1月贵州医科大学附属医院收治的33例CRC患者的临床资料和淋巴 结标本。采用染料法示踪,配对采集CRC患者TDLN和非肿瘤引流淋巴结(non-TDLN,NTDLN)。用流式细胞术检测已制备成 单细胞悬液的TDLN和NTDLN中免疫细胞亚群和功能表型差异,酶联免疫斑点法比较 TDLN 和 NTDLN 中肿瘤反应性 T 细 胞比例,多色免疫荧光组织化学技术分析两种淋巴结中免疫细胞空间分布情况。体外扩增 TDLN-T 细胞,检测其 T 细 胞亚群和表型变化以及肿瘤免疫反应能力。结果:与NTDLN相比,TDLN中含有更高比例肿瘤反应性T细胞( P<0.05),调节 性T(Treg)细胞比例较高(P<0.01),但单核样髓源性抑制细胞比例较低(P<0.05),T细胞活化标志物ICOS、CD28和抑制标志物 PD-1、TIGIT比例均显著升高(P<0.05或P<0.01)。Treg细胞和滤泡性T细胞主要分布在淋巴结皮质区和生发中心。TDLN-T细 胞扩增后,以CD8+ T细胞为主(P<0.01),ICOS、CD28 表达升高(P<0.05或P<0.01),肿瘤反应性 T 细胞比例升高(P<0.01)。结论:CRC的TDLN中T细胞处于免疫激活状态,同时高表达免疫抑制标志物;体外培养可以增加TDLN-T细胞活化水平,并提 高抗肿瘤T细胞比例。
    2021,28(9):877-884, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.003
    摘要:
    目的:分析环氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达与肝癌患者临床病理特征及预后的关系,探讨刺芒柄花素 (formononetin,FOR)在肝癌发生和发展中的作用及其机制。方法:收集2021年1~5月河北医科大学第四医院20例手术治疗肝 癌患者的癌和相应的癌旁组织、60例手术治疗肝癌患者的临床资料,以及人肝癌细胞系HepG2和Bel-7402。用qPCR法和免疫组 织化学染色法检测肝癌组织中COX-2的表达,分析其表达与患者临床病理特征和预后的关系。构建小鼠二乙基亚硝胺诱导 肝癌模型,验证FOR对肝癌发病的影响。用0.003、0.006 μmol/ml的FOR分别处理肝癌细胞HepG2和Bel-7402 48 h后,用CCK-8 法和流式细胞术检测FOR对肝癌细胞增殖和周期的影响,qPCR和WB法检测细胞中COX-2、CDK4、CDK6和cyclin D1表达的变 化。结果:肝癌组织中COX-2 mRNA表达水平显著高于癌旁组织(P<0.01),COX-2 蛋白表达阳性率为68.3%(41/60);COX-2 表达阳性与患者 TNM 分期晚、肿瘤大、生存期短有关(均P<0.05)。诱导小鼠肝癌模型中,FOR处理组小鼠肝癌的发生率显著 降低、肝癌组织中COX-2表达显著降低(均P<0.05)。FOR处理可显著抑制HepG2和Bel-7402细胞的增殖能力,增加G0/G1期细 胞比例、降低S和G2期细胞比例(均P<0.05),抑制细胞中COX-2和cyclin D1的表达(均P<0.01)。。结论:COX-2表达阳性肝癌患 者临床分期较晚且预后较差,FOR可通过抑制COX-2和cyclin D1表达来降低肝癌的发生和发展。
    2021,28(9):885-892, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.004
    摘要:
    目的:探讨miR-153-3p对胃癌SGC7901细胞增殖、侵袭和迁移的作用及其机制。方法:收集2018年5月至2020年6 月宁夏医科大学总医院收治的60例胃癌患者的癌和配对癌旁组织标本,以及人胃癌细胞系NCI-N87、AGS、SNU-5、SGC7901和胃上 皮细胞 GES-1,qPCR 法检测 miR-153-3p 在胃癌组织与细胞中的表达水平。将 miR-153-3p mimic 及 mimic 对照序列转染至 SGC7901细胞,用CCK-8、克隆形成、流式细胞术、TUNEL、Transwell和划痕愈合实验分别检测上调miR-153-3p对SGC7901细胞 增殖、凋亡、侵袭和迁移的影响。构建裸鼠SGC7901细胞移植瘤模型,观察miR-153-3p对肿瘤生长的影响。通过生物信息学数 据库和双荧光素酶报告基因实验预测并验证miR-153-3p与FZD3靶向关系,WB法检测miR-153-3p对FZD3蛋白及Wnt/β-catenin 通路相关蛋白表达的影响。结果:miR-153-3p在胃癌组织和细胞中表达水平分别显著低于癌旁组织和GES-1细胞(均P<0.01),以SGC7901细胞中表达水平最低。上调 miR-153-3p 显著抑制 SGC7901 细胞的增殖、侵袭和迁移能力,并提高细胞凋亡率 (均P<0.01),同时上调细胞中E-cadherin表达而下调N-cadherin、MMP2和MMP9表达(均P<0.01)。在体内实验表明,静脉注射 miR-153-3p mimic显著降低移植瘤体积和瘤组织中Ki-67表达而上调P57表达(均P<0.01)。机制分析表明 ,miR-153-3p 靶向 结合FZD3基因的3′UTR区域,上调 miR-153-3p 会抑制FZD3表达并上调β-catenin、TCF-4和cyclin D1水平(均P<0.01)。结论: miR-153-3p靶向FZD3并通过Wnt/β-catenin信号通路调控胃癌SGC7901细胞的增殖、侵袭和迁移。
    2021,28(9):893-899, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.005
    摘要:
    目的:探讨circ_0001821通过靶向miR-203调控皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma,CSCC)A431细胞 增殖、凋亡、迁移及侵袭的分子机制。方法:选取2018年2月至2019年8月海南医学院第二附属医院收治的39例CSCC患者的癌 及配对癌旁组织,以及人CSCC细胞系A431,用qPCR法检测CSCC癌和癌旁组织中circ_0001821的表达水平。利用脂质体转染技 术,分别将si-circ_0001821、si-NC、miR-203 mimic、miR-NC、si-circ_0001821与anti-miR-NC、si-circ_0001821与anti-miR-203转染至 A431细胞,用qPCR法检测转染细胞中circ_0001821和miR-203的表达水平,MTT法、流式细胞术和Transwell实验分别检测A431 细胞的增殖、凋亡、迁移及侵袭能力,WB法检测细胞中增殖、凋亡、迁移及侵袭相关蛋白的表达水平。通过Circinteractome数据库 预测circ_0001821与miR-203存在结合位点,双荧光素酶报告基因实验验证circ_0001821与miR-203的靶向关系。结果:CSCC组 织中circ_0001821的表达水平显著高于癌旁组织(P<0.01)。转染 si-circ_0001821 可显著降低细胞中circ_0001821的表达水平(P<0.01),降低细胞增殖、迁移和侵袭能力(均P<0.01),提高细胞凋亡率(P<0.01)。双荧光素酶报告基因实验证实,circ_0001821可 靶向结合miR-203。转染miR-203 mimic可显著降低A431细胞的增殖、迁移和侵袭能力(均P<0.01),提高细胞凋亡率(P<0.01)。共转染si-circ_0001821与anti-miR-203 可明显逆转下调circ_0001821 表达对 A431 细胞增殖、迁移、侵袭及凋亡的调控作用。结论: circ_0001821通过靶向miR-203调控CSCC细胞A431的增殖、迁移、侵袭能力及细胞凋亡。
    2021,28(9):900-907, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.09.006
    摘要:
    目的:探讨长链非编码RNA(lncRNA)LINC01140在食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)组 织及细胞中的表达及其对Eca109细胞增殖与侵袭的影响及其分子机制。方法:选取2012年3月至2015年5月河北医科大学第 四医院收治的 133 例 ESCC 患者的临床资料和 GEPIA 数据库中收集的 182 例 ESCC 组织及 286 例食管正常黏膜组织的 LINC01140表达数据,以及 ESCC 细胞系 Kyse150、Eca109 和 TE13。用 qPCR 法检测癌组织和细胞中LINC01140的表达水平, 分析其表达水平与患者临床病理特征及预后的关系。分别将pcDNA3.1-LINC01140、阴性对照(pcDNA3.1-NC)或 miR-452-5p mimic及阴性对照(miR-NC)转染到Eca109细胞,MTS、Transwell实验分别检测细胞的增殖与侵袭能力。用双荧光报告基因实验 及 TOP/FOP 报告基因系统检测 LINC01140 与 miR-452-5p 的靶向结合作用及 LINC01140 对 Wnt/β-catenin 通路活化水平的影 响。结果:LINC01140在ESCC组织和细胞中表达均显著下调(均P<0.01),LINC01140 低表达与 ESCC 患者年龄、淋巴结 转移、TNM分期及OS密切相关(均P<0.05)。LINC01140过表达明显抑制 Eca109 细胞的增殖及侵袭能力(均P<0.01)。机制 研究表明,LINC01140可能通过竞争结合miR-452-5p影响Wnt/β-catenin信号通路的活化水平继而调控Eca109细胞的恶性生物学 行为。结论:LINC01140通过靶向miR-452-5p/Wnt/β-catenin轴促进ESCC细胞的增殖与侵袭能力,其有望成为ESCC患者靶向 治疗的潜在靶点及预后评估的标志物。
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    2012,19(5):550-555, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2012.5.018
    [摘要] (2234) [HTML] (0) [PDF 236.31 K] (37537)
    摘要:
    骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)的发病机制涉及多阶段、多因素,基因改变与表观遗传修饰可能共同参与了这一过程。DNA甲基化是表观遗传学中一种最为重要的修饰,MDS患者常表现为总体DNA高甲基化。使用DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase,DNMT)抑制剂降低总体甲基化水平,在MDS患者中取得了富有成效的临床反应及血液学改善。DNMT抑制剂可分为两类:5-氮杂胞苷(5-azacytidine, 5-Aza-CdR)、地西他滨(5-Aza-2-deoxycytidine, decitabine)等核苷和核苷衍生物类抑制剂,它们可提高MDS患者的临床完全反应率、部分反应率及血液学改善,但缓解率、疗效尚不够令人满意;肼苯哒嗪等非核苷类抑制剂。非核苷类抑制剂与丙戊酸镁联合应用治疗MDS获得成功,为MDS去甲基化治疗药物的研究开启了一种新思路。
    2016,23(2):149-160, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2016.02.001
    [摘要] (2633) [HTML] (0) [PDF 440.97 K] (17776)
    摘要:
    肿瘤免疫细胞治疗近年来因其疗效显著而备受瞩目。免疫细胞,包括T细胞、NK细胞和DC在抗肿瘤免疫应答以及肿瘤免疫治疗中发挥了重要作用。其中,嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰T细胞(CAR-T)技术和逆转肿瘤免疫抑制功能的CTLA-4和PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂疗法分别在血液肿瘤及黑素瘤等实体肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果,如何进一步提高疗效、增加适应性肿瘤病种并控制其免疫相关的不良反应成为日后研究重点;NK 细胞也将利用CAR技术和免疫检查点抑制剂进一步增强其在肿瘤治疗中的作用;DC作为第一个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗,在证明其安全无毒副作用的基础上,如何提高疗效成为关注热点。本文结合近年来肿瘤免疫细胞治疗的进展及该领域中亟需解决的问题作一分析与展望。
    2018,25(1):23-27, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2018.01.004
    [摘要] (766) [HTML] (0) [PDF 597.23 K] (7010)
    摘要:
    前列腺癌已成为我国男性常见病之一,内分泌治疗在前列腺癌(尤其是晚期前列腺癌)治疗中举足轻重,但在临床应用中出现的一系列分歧并没有解决。如何相对统一认识,进行合理的前列腺癌内分泌治疗的全程管理,让患者获得最佳疗效显得尤为重要。本文依据国内外指南以及临床试验结果,对目前前列腺癌内分泌治疗的一系列问题,如治疗时机、治疗方案、患者选择、预后随访等作了详细总结及分析。
    2010,17(1):57-61, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2010.1.011
    [摘要] (2605) [HTML] (0) [PDF 0.00 Byte] (6446)
    摘要:
    目的:制备携带人基质金属蛋白酶组织抑制因子 1(tissue inhibitors of metalloproteinase 1,TIMP 1)的重组腺病毒乳酸聚乙烯醇(poly DL lactide poly,PELA)微球,探讨其对HepG2肝癌细胞增殖的影响。方法:采用溶剂挥发法双乳液体系,以可降解的生物材料PELA包被携带TIMP 1基因的重组腺病毒制成微球,测定其粒径、载病毒量、包封率及释放规律。重组腺病毒微球感染HepG2细胞,荧光显微镜观测感染效率,透射电镜观测超微结构,半定量RT PCR检测TIMP 1 mRNA表达;MTT法检测HepG2细胞增殖。结果:成功构建包载TIMP 1重组腺病毒的PELA微球,直径约1.965 μm,包封率为60%,载病毒率为10.5×108efu/mg,在120 h内释放病毒量接近60%,总的释放时间长于240 h。空白微球无毒性PELA病毒微球感染HepG2细胞后,细胞稳定表达TIMP 1 mRNA;对HepG2细胞的增殖有明显抑制作用,抑制率表达47%。结论:包载TIMP 1重组腺病毒的PELA微球可抑制肝癌HepG2细胞的增殖,为化学高分子载体运载基因治疗肝癌提供了实验依据。
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